그림 3. Q43 응축물과 Q103 응집체의 서로 다른 물리적 상태

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생세포 내 Q43 및 Q103 응집체의 물리적 특성을 조사하기 위해, 유사한 크기와 강도를 가진 Q43 또는 Q103 VN + VC 응집체에 대해 FRAP 분석을 수행했습니다( 그림 S4 ). 그 결과, Q43 VN + VC 응집체의 형광은 광표백 후 유의미하게 회복된 반면, Q103 응집체의 형광 강도는 거의 회복되지 않았습니다( 그림 3C ). 이러한 결과는 액체와 같은 Q43 응축체가 고체와 ​​같은 Q103 응집체에 비해 이동성이 더 높다는 것을 시사합니다. 이들의 물리적 상태를 더욱 확실히 확인하기 위해, Q43 및 Q103 응집체를 발현하는 세포를 섬유상 응집체에 결합할 때 형광 신호가 증가하는 티오플라빈 S(ThS)와 함께 배양했습니다.39 그 결과, Q43 응축체가 아닌 Q103 응집체만이 ThS 신호와 겹치는 것을 확인할 수 있었습니다( 그림 3D ). 일관되게, 세제 기반 분획 실험은 Q103 응집체가 불용성 분획에 풍부하게 존재함을 보여주었습니다( 그림 3E ). 따라서, 우리는 살아있는 세포에서 액체와 같은 Q43 응축물과 고체와 같은 Q103 응집체의 뚜렷한 물리적 특성을 밝혀냈습니다. SQSTM1/p62 또한 액체와 같은 응축물을 형성하므로( 그림 3B ), 31 , 32 , 33 , 34 Q43 응축물에 대한 선호도는 이들의 공통적인 액체 유사 특성에서 비롯될 수 있습니다.

mHTT의 폴리Q 길이 의존적 세포독성

우리는 다양한 폴리Q 길이를 가진 mHTT 응집체에 대해 서로 다른 응집 동역학 및 자가포식 기능 장애 메커니즘을 발견했습니다. 1) Q103 응집체는 SQSTM1/p62에 의한 인식을 회피하고, 2) Q43 응축체는 SQSTM1/p62에 의해 인식되지만, 이들의 부적절한 결합으로 인해 완전한 자가포식소 형성이 저해됩니다( 그림 4A ). 따라서 Q43 및 Q103 응집체 모두 궁극적으로 자가포식에 의해 제거되지 못하여 서로 다른 동역학을 가진 세포독성을 유발합니다( 그림 4B ~4D). 이로써 우리는 폴리Q 길이에 따른 세포독성 동역학을 확인하고, 폴리Q 길이와 헌팅턴병 발병 시점 사이의 상관관계를 규명했습니다.

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